葉酸的『真相』-彙整葉酸型式與預防神經管缺陷(NTDs)之國際實證建議

如何選擇葉酸型式? CDC指出: 合成葉酸是唯一證實有效預防神經管缺陷的葉酸型式

神經管缺陷（Neural Tube Defects, NTDs）為最常見的胎兒重大先天異常之一，補充葉酸是重要的預防策略。營養補充品來源的葉酸型式，除了國際多年運用的「合成葉酸」 (folic acid, FA) 以外 ，近年「活性葉酸」(5-Methyltetrahydrofolate, 5-MTHF) 也備受討論。2025年5月，CDC官網發布一篇醫療相關人員的呼籲- 葉酸的『真相』，特別提及：「合成葉酸是唯一證實有效預防神經管缺陷的葉酸型式」¹。為幫助醫師與醫療相關人員快速掌握葉酸新知，以下將彙整合成葉酸與活性葉酸的國際實證與特點。

「合成葉酸」與「活性葉酸」的特點與國際證據

活性葉酸常被強調更佳的吸收率。然而，對於補充葉酸的最終目的，也就是安全又有效地預防神經管缺陷，活性葉酸的效益仍未被應證。

活性葉酸是否為更有效的葉酸型式?從科學實證探討

合成葉酸 (Folic Acid) 在預防神經管缺陷的臨床應用已有高度證據力。根據 Crider 等人於 2022 年發表於《Annual Review of Nutrition》的回顧文獻指出，過去三十年來，補充合成葉酸已成為全球廣泛推行的公共衛生策略之一，用於預防神經管缺陷（NTDs）。全球已有 71 個國家立法實施葉酸強化政策，研究顯示可使 NTD 發生率降低，最高幅度達 78%。

近年隨著分子營養學發展，活性葉酸（5-Methyltetrahydrofolate, 5-MTHF）因其可被人體直接利用、無需經 MTHFR 酵素轉換的代謝特性而逐漸受到關注。該成分在保健品市場中被提出可能具備更快吸收的理論優勢。然而，目前活性葉酸是否為更佳選擇，仍需依據現行的臨床證據與公衛建議綜合審慎地評估。

合成葉酸(Folic acid, FA) 與活性葉酸（5-MTHF）的長期吸收率並無顯著差異

表一整理了合成葉酸與活性葉酸在國際建議、生物可利用率、穩定性與實證力上的主要差異。理論上，活性葉酸可略過中間酵素轉換階段，似具吸收效率優勢；但臨床研究指出，在攝取相同劑量後，數小時或數天內，兩者於血液中的濃度變化趨近一致，未見顯著差異；且皆能達到建議的紅血球中葉酸濃度量。不論合成葉酸或活性葉酸在多項研究中皆顯示，可降低Homocysteine (Hcy)濃度，此指標亦反映兩者在葉酸參與甲基循環與代謝能力相似。即使有MTHFR 基因變異者，兩者補充後Hcy下降效果相近，合成葉酸仍有效^4,5,8

合成葉酸(Folic Acid) 仍為國際組織建議之首選補充形式

相較於活性葉酸，合成葉酸在臨床實證與公共衛生建議中，是唯一且強烈推薦的補充形式。合成葉酸是目前國際研究中有更多臨床證據的葉酸類型。英國醫學權威研究機構的系統性回顧中彙整了5項隨機對照實驗、共7,391位婦女的數據發現，孕前至懷孕初期補充葉酸或含有葉酸的綜合孕補錠，能顯著降低NTDs的發生風險⁶。WHO², CDC¹ 建議孕期透過補充劑來攝取400微克葉酸，也都是以一般葉酸來制定的。相較之下，雖然5-MTHF在代謝理論上具有潛力，但目前並無高品質臨床研究可支持其能有效預防 NTDs。CDC旗下「出生缺陷與發育障礙國家中心」指出，若欲選擇活性葉酸，目前仍需有隨機對照試驗，審慎釐清其療效、劑量、穩定性與安全性⁴。EFSA、WHO、CDC等皆推薦使用 合成葉酸 400 µg/d 作為孕期預防NTDs補充。

MTHFR 基因多型性：是否應全面改為活性葉酸5-MTHF？

由於此族群在葉酸代謝效率上較低，活性葉酸常被認為可推薦給MTHFR 基因變異的族群。但最新分析指出，若每天補充合成葉酸大於400µg以上，對此族群亦具保護效益，不需個別化基因處理即有效預防NTDs⁴Berry 等人的研究，分析了共 130,142 位補充 400 µg 合成葉酸的孕婦，並與 117,689 位未補充者進行比較。 這項研究在中國不同地區進行，受試者涵蓋MTHFR 基因型差異明顯的族群。北方地區的 TT 型基因（酵素活性低）比例較高，該族群未補充葉酸者的 NTD 發生風險是南方的 8 倍。然而，只要補充 400 µg 的合成葉酸，兩地區婦女的 NTD 發生率皆明顯下降，且差異消失。服從度高於 80% 的女性，NTD 發生率進一步下降，且南北方結果相同。因此，即使有 MTHFR 基因變異（TT型），只要補充足量的 合成葉酸（400 µg/d）就能有效預防 NTDs。¹⁰

結語

根據美國 CDC 於 2025 年最新聲明指出：雖然市面上已有活性葉酸 （5-MTHF）形式的營養補充品，但目前唯一具明確臨床實證、可有效預防神經管缺陷（NTDs）的，仍為合成葉酸（Folic Acid）。截至目前，尚無其他葉酸型態具相同等級的預防效益。¹

此外，綜合 WHO²、ACOG^11,12 等國際組織之證據，相較於僅補充單一葉酸，使用含有 folic acid 及多種維生素與礦物質的綜合維他命(孕補錠)，能更全面有效降低母胎風險，包含貧血、早產、SGA、神經管缺陷、心臟缺陷等。

為提升妊娠預後與公共衛生效益，CDC指出醫療人員應主動提醒孕產婦：確認補充品所含為「合成葉酸 folic acid」，並鼓勵除日常飲食外，優先選擇並持續補充含合成葉酸的綜合孕補錠¹，從備孕期開始，直至整個孕期與哺乳期，以達到最大保護效果。

延伸小科普: 葉酸代謝途徑

Reference

1. CDC. (2025). Facts about Folic Acid.
2. WHO antenatal care recommendations for a positive pregnancy experience Nutritional interventions update: Multiple micronutrient supplements during pregnancy, 2020
3. EFSA Journal 2014; 12(11):3893.
4. Nutrients 2024, 16, 3154
5. Venn BJ, et al. Am J Clin Nutr. 2003;77(3):658–662.
6. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(12):CD007950.
7. WHO (2023) Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects
8. CDC (2025). MTHFR Gene Variant and Folic Acid Facts
9. Crider et al. Annu Rev Nutr. 2022;42:423–452.
10. N. Engl. J. Med. 1999, 341, 1485–1490.
11. Obstet Gynecol. 2023 Dec 1;142(6):1278-1290.
12. Am J Obstet Gynecol. 2017 Oct;217(4):404.e1-404.e30